目前，第二代抗精神病药（SGA）被广泛用于精神分裂症及心境障碍的治疗。尽管可供选择的SGA越来越多，但现有药物仍不能充分满足临床需求，而具有独特作用机制的新药有望为特定患者带来希望。
一项近期发表于EurNeuropsychopharmacol.的综述中，意大利博洛尼亚大学等机构的研究者对最近几年获FDA批准上市的三种SGA，即鲁拉西酮、依匹哌唑（brexpiprazole）及卡利拉嗪（cariprazine），以及正处于FDA审批阶段的新药lumateperone的药理学机制及证据进行了回顾。
以下简要介绍这些药物的药理学机制及其临床亮点。
鲁拉西酮年，FDA批准鲁拉西酮用于精神分裂症急性期及维持期的治疗；年，FDA批准该药单药或与锂盐/丙戊酸盐联用治疗双相I型抑郁。
机制
鲁拉西酮药理学机制的独到之处在于，该药可强效拮抗5-HT7受体，配合该药的5-HT1A受体部分激动效应，具有改善认知及抗抑郁的潜力。前临床研究中，鲁拉西酮的抗抑郁效应在5-HT7受体敲除小鼠中未被观察到，提示该药的上述效应可能经由该受体介导。
此外，鲁拉西酮与5-HT2A受体及D2受体的亲和力较高，而与胆碱能M1、组胺能H1、5-HT2C及肾上腺素能α1受体的亲和力较低，提示该药理论上较少导致外周及中枢抗胆碱能副作用、嗜睡、体重增加及低血压。
建议每晚服用鲁拉西酮一次，以降低锥体外系反应（EPS）及镇静风险。此外，鲁拉西酮应与餐同服，且食物热量应不低于kcal，以改善其药代动力学指标；与餐同服时，鲁拉西酮的暴露量为空腹服药时的2-3倍。
临床亮点
年的《柳叶刀》抗精神病药meta分析中，鲁拉西酮位列15种药物之中。该药是所有药物中诱发心电图异常风险最低的，也是仅有的三种对体重影响与安慰剂相当的药物（另两种为氟哌啶醇及齐拉西酮）。基于伤害需治数（NNH），该药的耐受性总体良好，最常见的不良反应为嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森征及失眠。
疗效方面，鲁拉西酮针对阳性症状突出的患者，以及存在改善认知及抑郁症状需求的患者可能有优势。此外，该药的起始剂量落在推荐治疗剂量范围内，因此可能无需滴定加量。然而，加量过程中发生静坐不能及EPS的风险可能升高。
此外，鲁拉西酮也是心境障碍的重要治疗药物。例如，年CANMAT指南推荐鲁拉西酮单用或与锂盐/丙戊酸盐联用，作为双相抑郁急性发作的一线治疗。事实上，鲁拉西酮的这一适应证获批之前，市面上仅有喹硫平及奥氟合剂拥有此适应证，而欧洲药物管理局（EMA）仅批准了喹硫平。鲁拉西酮在双相抑郁治疗中的应用与一种理论很好地契合——与单相抑郁有所不同，NE再摄取及5-HT1A受体效应与双相抑郁的核心损害密切相关。
另外，初步证据显示，治疗伴混合特征的抑郁症时，鲁拉西酮疗效及安全性良好。
（延伸阅读：罗舒达?（盐酸鲁拉西酮片）获国家药品监督管理局批准上市）
依匹哌唑年，FDA批准依匹哌唑用于精神分裂症急性期及维持期的治疗；同年，FDA批准该药与抗抑郁药物联用，作为抑郁症的辅助治疗手段。
依匹哌唑的主要特点在于，该药是5-HT1A及D2受体的部分激动剂，针对两种受体的亲和力相仿；并且，该药还可拮抗5-HT2A受体及肾上腺素能α1B/2C受体。
相比于其「亲戚」——第一种获批上市的D2受体部分激动剂阿立哌唑，依匹哌唑针对D2受体的内在激动活性较弱；这意味着相比于阿立哌唑，依匹哌唑导致「激活效应」相关副作用的潜力较低，包括静坐不能、失眠、不安及恶心等。
依匹哌唑建议采用滴定加量的给药方式，起始剂量为1mg/d，用于精神分裂症患者时，第5-7天加量至2mg/d，第8天加量至4mg/d；用于抑郁症患者时，建议以周为单位加量，推荐目标剂量为2mg/d。
临床亮点
（与下文卡利拉嗪一并讨论）
卡利拉嗪年，FDA批准卡利拉嗪用于精神分裂症急性期及维持期的治疗；同年，FDA批准该药用于双相I型相关躁狂或混合发作的急性期治疗。
卡利拉嗪的受体结合特点与阿立哌唑类似；其独特之处在于，该药是一种多巴胺D3/D2受体部分激动剂，且与D3受体的亲和力是D2受体的10倍。因此，卡利拉嗪在很低的剂量下即可获得很高的D3受体占有率。拮抗D3受体具有促认知、抗抑郁及改善精神分裂症阴性症状的潜力；目前，绝大部分SGA针对D3受体的效应较弱。
卡利拉嗪的代谢产物，去甲卡利拉嗪及双去甲卡利拉嗪，均具有与卡利拉嗪类似的药理学活性，但后者的半衰期较长（1-3周vs.2-4天）。因此，个体服药后双去甲卡利拉嗪的全身暴露量是卡利拉嗪的数倍。双去甲卡利拉嗪的这一特点或有助于研发每周服药一次的长效口服剂型，此类剂型有助于改善治疗依从性。
从临床角度出发，由于活性代谢产物的半衰期较长，漏服一次卡利拉嗪所造成的受体占有率波动可能较小，相比于半衰期短的药物可视为优势。不好的方面是，半衰期长也可能导致副作用持续时间更长，甚至在停药后仍存在。
临床亮点依匹哌唑、卡利拉嗪、阿立哌唑均属于D2受体部分激动剂，可通过部分激动效应模拟脑内多巴胺能信号的自然张力，在获取抗精神病药疗效的同时减少多巴胺能相关不良事件。
上述三种药物均为每天服用一次，但只有阿立哌唑针对精神分裂症及躁狂的推荐维持剂量与推荐起始剂量相当，进而可能无需滴定加量；卡利拉嗪治疗精神分裂症时可能无需加量，但治疗躁狂时需要加量；依匹哌唑治疗精神分裂症及抑郁症时均需逐渐加量。
三种药物的安全性及耐受性均较为理想，用于精神分裂症患者时体重增加、嗜睡及静坐不能的NNH均＞10；但用于心境障碍时，静坐不能可能较为常见。尽管副作用谱系类似，但三种药物内部比较时某些副作用的风险仍略有差别。例如，效应由强到弱排列，体重增加：依匹哌唑＞阿立哌唑＞卡利拉嗪；嗜睡：阿立哌唑＞依匹哌唑＞卡利拉嗪；静坐不能：卡利拉嗪＞阿立哌唑＞依匹哌唑。
疗效方面，针对动物模型，依匹哌唑改善精神分裂症认知功能的疗效可能优于阿立哌唑，但仍需要开展以认知功能为主要转归指标的临床研究加以确认。Meta分析显示，依匹哌唑增效治疗抑郁症的疗效与阿立哌唑相当，但抗焦虑及镇静效应更强。卡利拉嗪针对阴性症状的疗效值得
