发热的病理生理学基础和影响（1）
重症行者翻译组梁艳译刘晔校对
摘要
引起人体核心体温升高的原因为数众多。在全身性感染中出现的发热可能会对生存有益。然而，对于非感染因素引起发热则不是这种情况。在产热大于散热，以及核心体温上升超过下丘脑的调定点时，就会出现对细胞组成成分、局部组织的、器官特异性的、以及全身性的影响，并使个体处于短期和长期功能紊乱的风险之中，如果情况严重或持续存在，将可能导致患者死亡。本文综述的是致热原性发热和无致热原性发热的病理生学概述系列中的一部分，重点在于讲述非感染性原因发热的病理生理学。
背景
“人类有三大敌人：发热、饥馑与战争，迄今为止最强大、最可怕的敌人就是发热。”（WilliamOsler）
通常认为正常的人体体温是37℃，但是在健康的个体当中，体温变化幅度可达到1℃。在ICU中，患者的核心体温上升非常常见，高达70%的患者会出现发热。尽管“发烧”、“发热”和“体温过高”这些术语很常用，但它们仍没有得到普遍地定义。美国重症医学学会、国际疾病标准分类及美国感染性疾病学会把发热定义为核心体温达到38.3℃或更高，即不管是何种原因，体温高于正常人体体温上限都称之为发热。在拉丁语中，发热（fever）有它的语源基础，简单的意思就是“变热”，而“pyrexia（发烧）”一词源自希腊语“pry”，意思是火或发热。有一些文献来源使用这些术语是可以互换的，而另一些则将“发热”一词的含义限定为致热原作用于下丘脑引起的体温调节行为所导致的体温升高；例如，在全身性感染和炎症性疾病引起的发热。
体温过高（Hyperthermia）同样还没有公认的定义；目前被定义为核心体温超过38.2℃，不管其为何种原因所致。有其他学者把它用于对以下这些情况中的发热进行分类，即由于暴露于热环境中或产热失控超过了散热引起的体温上升，高于下丘脑的调定点时的发热，特地排除了由致热原引起的发热。常见的原因有经典型中暑和劳累型中暑，以及药物相关性疾病（如恶性高热和抗精神病药恶性综合征）。
然而，越来越多的证据表明，在许多情况下非致热原是可以刺激炎症反应的，因此把发热截然划分为致原性发热和非致热原性发热，和我们之前的理解相比，其区分已经不那么明确了。
发热的发生
在住院患者的发热原因中，全身性感染引起的占74%，其余发热者因恶性肿瘤、组织缺血和药物反应这三个原因引起的占大多数，神经源性发热及内分泌疾病相关性发热则比较罕见。
全身性感染（Sepsis）
在危重病患者中，致热原性发热是对全身性感染的常见反应，而发热的出现则是由若干机制引起。外源性致热原（如：微生物）或内生致热原（如：IL-1,IL-6,TNF-α）与终板血管器（OVLT）之间的相互作用导致了发热。外源性致热原可刺激细胞因子的产生，或直接作用于OVLT。OVLT是前下丘脑终板内的七个主要细胞结构之一，位于视隐窝第三脑室的前腹侧端；作为一个脑室周围器官，它血供丰富但又缺少血脑屏障的保护，使得它易于受到致热性物质的直接刺激，继而导致前列腺素类物质的合成增加，包括前列腺素（PG）E2，PGE2作用于下丘脑视前核降低热敏神经元的冲动发放频率，从而导致体温的上升。生物活性的脂质衍生物---神经酰胺，具有促进细胞凋亡及细胞信号转导的作用，它还可以充当PGE2起到独立第二信使的作用，这在出现发热的早期阶段可能是特别重要的。革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）可刺激肝脏枯否氏细胞，在外周产生PGE2。LPS刺激引起的发热也可能是神经介导的，神经通路可引起发热快速产生，细胞因子的产生使发热症状得以持续，而不是引起发热。发热的产生也被认为是信号系统通过Toll样受体级联而引起，这可能是独立于细胞因子级联反应通路的途径（图1）。
发热反应在整个动物界是高度保守的，一些实验证据表明发热可能是针对感染而出现的有益反应。回顾性研究分析表明，入住ICU后第一个24小时内出现体温上升的感染患者，与体温正常或高热大于40℃的感染患者相比临床预后更好，那些体温处于37.5-39.4℃之间的患者与体温正常者相比，预后更佳。在老年社区获得性肺炎患者中，观察发现无发热反应的患者死亡率（29%）显著高于有发热反应的患者（4%）。同时也发现大于38.2℃的体温对ICU中的侵袭性真菌感染是有保护作用的。体温升高可能通过若干机制来发挥保护作用：第一，在体温低于37℃时，人类感染的病原体复制最活跃；因此，宿主的体温升高对病原体的繁殖复制是有抑制作用的。第二，在体外研究中把温度从35℃升高到41.5℃，许多种类抗生素的抗菌活性是增强的。第三，体温升高也可能与固有免疫相关的杀灭细菌作用增强有关。有趣的是，在体温大于40℃时死亡率却是进一步增加的，表明在这一阶段急性全身性感染引起的体温过高对器官和细胞功能的有害作用超过了发热带来的益处。在全身性感染时发热的潜在益处可能尚未得到很好的认识；来自英国ICU病房的针对全身性感染患者发热监测的一项调查数据显示，76%的ICU医师在患者体温达38-39℃时会环孢菌素胶囊北京看白癜风的医院有哪些
