本篇比较硬核且略长看完需要一小时以上
一癌症的神经侵犯
二癌细胞对神经的忽悠及对某个垃圾药的安利
三癌症患者在本次疫情中的发病率及重症率
四对SARS2治愈患者献血的看法
五冠状病毒的神经侵袭性、嗜神经性、神经毒性
一
按规矩，癌细胞沿神经纤维生长并包绕≥33%深井直径，或癌细胞侵犯神经纤维的任何一层（包括神经外膜、神经束膜、神经内膜）就被视为神经侵犯也就是PNI,它被视为一种机理暂不清的转移机制
PNI的发生发展是一个互动的过程，一方面是神经细胞通过分泌神经生长因子、黏附蛋白等促进肿瘤细胞的增殖与侵袭，另一方面是肿瘤细胞可以导致神经轴突的生长和增粗，从而有利于肿瘤细胞与神经的接触粘附转移。
此外巨噬细胞也与PNI的发生发展相关并且能评估患者的预后。PNI的患者更易感受到腰背疼痛，PNI的发生概率在常见的癌症中高低不等，胰腺癌、胃癌、肠癌略高，宫颈癌很低，连10%都不到。对于生存率的影响也有些不好琢磨，规律莫名其妙，例如对宫颈癌的预后很难感觉到影响力存在，不管阴性阳性都是80%+
呃···对胰腺癌的生存率也没啥影响，你懂
图一是多号胃癌患者的PNI情况
图二是个肠癌的，来源为哈医大二院~的患者
可以很清晰的发现同为肠癌，但各部位的PNI概率截然不同，乙和直的PNI概率明显小于右侧，直肠29%乙状结肠36%，靠上的那群人基本是50%。
需要额外提及的一点，虽然哈医大二院的这份东西明确否定了PNI和脉管侵犯有关联，但我个人认为脉管侵犯和神经侵犯同步发生的关联性应该很大。原因很简单，超声科的大咖都懂。高频超声的最高分辨率能够直接显示绝大部分的外周神经的结构，对于相对较粗大的外周神经，显示的难度不大。而对于一些相对细小而且位置深的末端神经，超声科大咖最常用的定位技巧是找神经的伴行血管。
大多数外周神经走形过程中在解剖学上有固定的伴行动脉，用彩超显示这些动脉容易的很，只要找到相应的动脉，隔壁就是神经。脉管侵犯中动脉和静脉五五分成，而只要脉管侵犯发生在动脉那神经就很难幸免于难。
而如果发生了PNI那隔壁的伴行血管也容易遭殃。所以这份数据为何无脉管侵犯的患者反而PNI概率更大，我无法理解。
对于几个亚组之间的具体预后情况是这样，以3年生存率为标准
二期阳性62.3%，阴性91.7%
三期分别是43.5%，79.4%
二癌细胞的忽悠
九月中旬顶尖期刊《自然》发了三篇关于癌症的研究，并揭露了一个令人惊讶的事实：很多癌细胞会伪装成神经细胞，并与真正的神经细胞形成一种特殊的突触结构。从这种伪装中，癌细胞可以偷取许多信号分子，反过来促进自己的生长！
癌细胞和神经细胞可以形成所谓的“突触”连接直接相互作用，从而促进致命肿瘤的生长，并且让癌细胞变得更具侵袭性。这一事实和其他一些证据强有力地表明，神经元是肿瘤微环境的关键组成部分。
那么，好好儿的神经细胞，怎么会在肿瘤微环境里生长并为虎作伥呢？前几天，《自然》发的一篇新论文中，MD安德森中心揭示出肿瘤是如何劫持神经元来促进自身生长的。这一发现也为新的抗癌疗法提供了线索。
这支研究团队主攻头颈外科，大部分发生在口腔、咽喉、鼻腔等部位的各类肿瘤被归为头颈癌。像吸烟、饮酒、嚼槟榔等都会加大罹患头颈癌的风险。
根据外科医生们在临床上的观察，当切除的头颈癌肿瘤包含很多神经末梢时，往往患者病情恶化程度更高，复发率更高，生存率更短。“但我们不清楚是肿瘤生长在了神经中，还是神经生长在了肿瘤中，以及是什么信号推动了它们的相互作用。”
利用四种不同的口腔癌小鼠模型，并比对从癌症患者活组织检查得到的临床数据发现，p53突变的肿瘤比野生型p53的肿瘤形成更多的神经元。p53蛋白与癌症关系非常密切，正常情况下起抑癌作用，可一旦发生突变，反而促进癌症发展（前面几篇基因一二三里提及了）。编码p53的基因TP53是头颈癌中最常见的突变基因。
在过去，科学家们了解到肿瘤细胞会释放囊泡与邻近细胞沟通。此次经过分析，研究人员发现，当细胞内有表达正常的p53时，分泌的囊泡含有一种微RNA（miRNA），可以阻止邻近神经元增殖。
然而，突变p53的癌细胞分泌的囊泡中缺少这种miRNA，于是会促成新神经元的形成。“过去我们以为神经只是随机扩散进入肿瘤，现在看来完全不是这样。”
突变p53癌细胞通过囊泡内容物操纵邻近的神经元图图图图三更有意思的是，突变p53癌细胞释放的信号不仅让周围神经元增多，竟然还会让神经元发生功能变化。它们让神经元变成了肾上腺素能神经元，分泌去甲肾上腺素来帮助癌细胞维持生长。
观察到肾上腺素能被神经元被癌细胞利用的现象后，科学家们想到了一条抗癌治癌的新思路：试试治疗高血压的药物！这是因为，有一些治疗高血压或是心律不齐的处方药，比如卡维地洛（carvedilol），正是通过阻断肾上腺素能受体来起作用的。
事实上，过去也有一些流行病学的分析表明，使用卡维地洛与降低某些癌症的发病风险有关。这个设想随后在口腔癌小鼠身上得到初步验证。当小鼠接受p53缺陷的肿瘤细胞移植后，用卡维地洛阻断肾上腺素能信号通路，可以有效减缓肿瘤生长。这或许为靶向肿瘤提供了一种新的治疗工具。
阻断肾上腺素能信号减缓p53突变的癌细胞生长。《自然》对这项研究的重要性给予了很高的评价。专文评述指出，p53突变不仅在头颈癌中常见，也是在很多其他类型癌症中常发生的重要突变，比如60%的结肠癌、50%-80%的肺癌和95%的卵巢癌。
许多科研人员正在针对p53突变设计抗癌药物，而根据这项研究，“值得检验的是，同时使用卡维地洛和针对突变p53的药物或许能更有效地治疗致命癌症。”
呃···我一直比较推崇的那款破药···川芎嗪，我非常无奈的说这玩意···它···它能拮抗去甲肾上腺素。我真不是厂家派来打入癌症患者内部推销这玩意的，六毛钱一支，一毛六一片的药需要推销么。真尼玛的无奈了。这是什么世道
好吧川芎嗪这玩意的功效里又可以添俩了
1治疗化疗药物可能导致的血管炎
2抗凝血预防术后血栓
3抗凝血，降vegf对复发转移几率或许有降低
4作为钙拮抗剂对pgp蛋白产生阻断，防止此类原因产生的耐药性，包括已发生的耐药也可以逆转。
5预防肠粘黏，对腹部手术患者远期降低肠梗阻概率
6通过对bcl-2等凋亡抑制基因表达的下调实现抑癌
7降低奥沙神经毒性
8提高nk细胞活性并抑制Th2类细胞的因子表达而增强机体的肿瘤免疫应答。
9对癌细胞神经侵犯患者带来生存获益
10对P53突变患者带来生存获益
前面8个详见→→→→→耐药（三）等篇幅
然后还有另一个问题冒出来了，我一直是认为癌症患者应该补充些钙以此降低血管通透性，降低远端转移的概率，另外对于肠癌患者也能降低腺瘤一半的发生概率，顺路提下黄连素或小檗碱也可以起到抑制腺瘤的作用，而并不是抑制腺癌，这个需要分清，对于每隔一两年会做肠镜的人不需要太提防腺瘤，它恶变前会被发现并在肠镜中随手割掉的。呃跑题了，现在要说的是血钙始终是维持在一个合理的范围，它同细胞及癌细胞中的钙离子浓度是不相干的。当血钙较低时，人体会提取出骨骼中的钙质补充血液，从而形成骨质疏松。换而言之你吃的钙是替骨头吃，而不是替癌细胞吃，你即便不补钙，癌细胞想弄钙，你也拦不住之所以提及这个，是为某些自学能力强的患者提前打消一些担忧。9月份《自然》里连发三篇文章提及了一些东西。因为脑癌和脑转移癌的发展机制是和癌细胞内的钙有关，在一项研究里，研究者将人类的神经胶质瘤细胞注射到了小鼠的脑子里。电子显微镜下，这些胶质瘤细胞形成了明显的突触结构，周边还能观察到不少装有神经递质的小囊泡。另一项研究，也同样观察到了胶质瘤细胞与神经细胞之间形成的突触结构。
这两支团队也揭示了背后的分子机制：原来在一些胶质瘤细胞中，和突触形成有关的基因得到了激活，这和正常的神经细胞非常类似。更可怕的是，在这些由癌细胞混搭组成的突触里，神经细胞分泌的神经递质会被癌细胞所吸收，让它们细胞内的钙离子浓度出现瞬间的升高，并引起一系列反应，最终促进癌细胞的转移。
这个现象也通过其他实验得到了重复验证。换句话说，通过伪装成神经细胞，并形成突触，一些癌细胞可以得到“生长”的指令，变得更具侵袭性。细思恐极的是，与神经细胞形成突触，并不是神经胶质瘤所特有的邪恶能力。
第三支团队发现，转移到脑子里的乳腺癌细胞，竟然也会形成类似的突触结构！同样，这种结构最终会升高乳腺癌细胞里的钙离子浓度，促进癌细胞的生长和转移。
三癌症患者在本次疫情中的苦逼遭遇
再转发一段柳叶刀刚发的东西：
这组前瞻性研究挑头的是卫健委
在1月31日数据截止时，收集和分析了31个省级行政区域家医院的例确诊病例。排除例缺乏既往病史记录的病例，在例感染病例中，共有18例具有癌症病史，癌症患者的比例为1.3%，高于中国的总体癌症发病率0.3%
（我觉得这他妈的扯蛋，作者是sb，国家卫健委是一群脑抽，连柳叶刀审稿的也犯二了，发病率是每年有多少人患癌，而这个事的参照物应该是活人里有多少是癌症患者，目前中国每年新发病患者是w人，但多年积累下来的健在的“前癌症患者”是w人，w/13.9亿=1.13%所以1.3%对标的应该是1.13%）
18例患者的详细资料整理于附表（附表我没看见在哪），肺癌是最常见的类型（5/18）。25%的患者（4/16，2例治疗状态不明）最近在一个月内接受了化疗/手术，而另外12例患者(75%)在常规随访中是肿瘤原发切除后的幸存者。与非癌症患者相比，癌症患者年龄更大（63.1vs.48.7岁）、有吸烟史的比例更高（22.2%vs.6.8%）、气促症状更多（47.1%vs.23.5%），以及更多的基线CT严重程度（94.4%vs.70.8%），但在性别、其他症状、其他合并症和基线胸片严重程度无显著差异。
非常重要的是，与非癌症患者相比，癌症患者发生重症的风险更高（复合终点定义为入住ICU、有创性通气或死亡患者的百分比）（38.9%vs.7.9%）。当重症终点同时纳入上述客观事件和医生临床判断时，也观察到类似的升高趋势（50.0%vs.15.6%）。
此外，近期接受化疗/手术的患者（6/14，42.9%）比未接受治疗的患者有更高的临床重症发生风险（1/3，75.0%）。在校正了年龄、吸烟史和其他共病等危险因素后，通过logistic回归模型进一步证实了这些倾向（OR5.34，95%CI1.80-16.18，P=0.）；而且在所有共病中，癌症史具有最高重症风险。
而在癌症患者中，年龄是唯一的危险因素（OR1.43，P=0.）。与人们预期不同的是，肺癌患者发生重症事件的概率没有明显高于其他癌症（20%vs.62%）。
此外，研究者使用Cox回归模型评估了发生严重事件的时间依赖性风险，显示癌症患者恶化更快（中位至严重事件的时间为13天vs43天）
因此，研究团队针对癌症患者在本次NCP以及将来可能出现的烈性传染病的疫情中，
提出三大策略：
首先，在疾病流行地区，对于稳定期的癌症，应考虑推迟化疗或择期手术；
其次，癌症患者或癌症幸存者都应加强个人保护；
第三，若癌症患者感染SARS-CoV-2，尤其是老年或有其他合并症的患者，应加强监测或治疗，优先处理。
四我对SARS2治愈患者献血的看法
经过无数中药的铺垫和造势还有金银潭院长的一番大论，瑞德西韦终于可以浮出水面了，呵按理说第一个出结论的就该是它，终于可以吱声了
略微有点医学常识的人听了那个玩意都会目瞪口呆异源抗体的研发在学术上是一座大山，SARS致死的患者90%以上是死于免疫风暴对院长大人说的用于重症患者效果不错···不可思议
给濒临免疫风暴或已经处于免疫风暴中的患者注射异源抗体这连饮鸩止渴都不如这是直接火上浇油原本能活24小时的患者恐怕12小时内就会挂。如果病毒的异源抗体能如此简单快医院算是站在地球之巅了造福全人类了甲乙丙丁戊肝全球几亿患者还有艾滋病毒的患者还有埃博拉病毒的患者啧啧啧。
而略微有点政治常识的人会在另一个思路去想，开了20多次的湖北疫情发布会啥时候轮到一个基层工作人员上台发言了？这么大的科学创新为啥用一个最基层的人去站台去发言当然你可以抬杠说还有更低级更基层的难道让一个保洁或者护士上台说治愈患者的血浆有效？
而院长恰好自己本身就是个行将就木的绝症患者，他来站台再好不过了，退一万步就算血有效治愈患者姓氏名谁家住何处手机号码多少身体基础怎么样啥时候有条件去献血这个难道没记录？还需要你去兴师动众的广而告之，呵您这不是告之痊愈者，而是告之患者和美帝
五人类冠状病毒的神经侵袭性、嗜神经性、神经毒性
（下面非常枯燥···················人懒的可以只看红字部分）
背景
中枢神经系统是一个高度复杂的生物系统，它使得生命得以延续并确保其生活质量。然而，就像生物体的其他部分一样，它对大多数感染并不具有免疫功能，尤其是对病毒性感染。穿透中枢神经系统并呈现出神经侵袭性的病毒通常也是嗜神经的，这意味着它们感染神经细胞（神经元和胶质细胞）从而产生神经毒性，从而参与神经系统疾病的发展。
神经系统疾病种类繁复且大多仍未被很好地了解，但一个不变的事实是它们通常以神经细胞丢失而告终，而造成细胞死亡的机制各不相同。这些病理情形可能是由遗传因素、环境因素或二者结合而被引起或延续。具有潜在神经致病性的病毒是推测或已知的与此有关的几个环境因素之一。事实上，一个病毒源性的神经系统疾病常被纳入可能诊断中，但引起病毒性神经系统综合征的病毒来源往往难以鉴别，因为中枢神经系统病毒感染常被认为是全身性病毒性疾病的并发症。一些具有神经毒性的病毒能够感染神经元和/或神经胶质细胞，导致急性疾病（例如，由狂犬病引起的死亡；和/或慢性疾病（如麻疹病毒相关的亚急性硬化）全脑炎（SSPE）。其中某些疾病一度被描述为退行性，如SSPE，实际上是在临床症状出现前具有长时间无症状潜伏期的慢病毒感染。神经病理学可表现为感染直接改变细胞功能的结果，也可能是感染间接地改变细胞功能的结果：例如产生的促炎介质（神经炎症）对神经细胞产生有害影响，或将白细胞吸引到的感染部位，或两者兼而有之。
在一长串具有神经侵袭性、嗜神经性和神经毒性的病毒中，属于巢病毒目的冠状病毒被认为与包括MS、PD、AD在内的多种神经退行性疾病相关。对大多数而言。冠状病毒主要和上呼吸道感染相关，但在婴幼儿、老年人或免疫缺陷等易感人群中，其也和肺炎、哮喘急性加重等下呼吸道感染有关。与SARS-CoV不同的是，其他人类冠状病毒（HCoVs）在季节性暴发中呈现出共同流行的特点，而SARS-CoV则在年后再未在人类中被发现。近年来，数种冠状病毒被发现可引起动物的神经系统症状，而在5种已知可以感染人类的冠状病毒中，至少有3中具有神经侵袭性和嗜神经性。
病毒与人类神经系统疾病
人类中枢神经系统的病毒感染确实会发生，并常常引发急性脑炎，由于不同的病毒具有不同的亲嗜性，其在某些病例甚至会导致死亡。狂犬病毒，单纯疱疹病毒（HSV），以及节肢动物来源的的黄病毒：包括西尼罗河病毒（WNV）、日本脑炎病毒（JEV）和登革热病毒，都是可诱发人类脑炎的病毒的典型代表。
某些病程较长的人类神经系统疾病也可能与病毒感染有关。在艾滋病性痴呆中，人类免疫缺陷病毒（HIV）诱导海马区神经元变性，进而导致运动功能障碍和认知障碍。进行性多灶性白质脑病（PML）是一种严重的脱髓鞘疾病，长时间的免疫抑制导致潜伏的多瘤JC病毒活化。亚急性硬化性全脑炎（SSPE）是一种进行性的致命神经系统疾病，其也有明显的病毒性起源：即在中枢神经系统中持续存在的麻疹病毒。
甲型流感病毒被认为是一个可能增加PD风险的因素，而病毒性呼吸道感染也被描述为一种促进PD进展的可能原因。流行病学研究也揭示了肌萎缩性脊髓侧索硬化症和疱疹病毒、埃可病毒之间的联系。最后，某些精神性疾病也被提出可能是博尔纳病病毒（BDV）感染的后续病变所致。
可侵入中枢神经系统的人类冠状病毒
各类冠状病毒的结构和复制方式在分子水平上都是相关的。因此，从历史上看，HCoV可能参与神经疾病的推测源于HCoV与嗜神经动物冠状病毒在结构和生物学上的密切联系。但直到今天，这一推测还没有从任何已知的人类神经病理学改变上得到验证。然而，HCoV-E和HCoV-OC43被证明是具有神经侵袭性和嗜神经性的。人类中枢神经系统中HCoV存在的意义以及可能对神经系统疾病的相关影响将在下一节中讨论。
人类冠状病毒：呼吸道病原体的流行病学
HCoV在20世纪60年代中期首次从上呼吸道疾病患者中分离出来。直到年秋季，仅有的两个已知的血清型，即菌株OC43和E，它们是导致10-35%的普通感冒的呼吸道病原体。在过去十年中，发现了几种新的冠状病毒，包括人类HCoV-NL63、HKU1和SARS-cov（SARS的病原体）。
因此，HCoVs现在有五种不同的毒株：HCoV-E，-OC43，-NL63，-HKU1，和SARS-CoV。除了SARS-CoV外，HCoV主要与全球上、下呼吸道疾病有关。然而，即使在年SARS流行之前，HCoV也经常与新生儿严重的呼吸窘迫有关，同时其也是哮喘急性加重的重要诱因。最近，HCoV被认为与婴儿和免疫缺陷患者的急性下呼吸道感染（包括肺炎）相关。正如Vabret及其合作者所总结的，当下有两种HCoV感染的流行病模式需要被区分。除了SARS-CoV之外的HCoV在季节性流行期间共同传播，它们分布在全世界，尽管“区域性”分布可能因地理区域和季节而有所不同。另一方面，SARS-CoV造成了21世纪第一次感染性疾病大流行。在年秋季至年夏季之间，共有SARS疑似病例被报道，病死率约为10%。而在世界各地强有力的公共卫生政策干预下，年7月时SARS已停止了大规模传播。在年秋季至年春季期间，中国和新加坡只报告了少数零星病例，其中大多数是实验室相关感染（现在说着事不会被判刑吧哈哈哈哈哈）。自SARS疫情结束以来，已确认蝙蝠是SARS-CoV的天然宿主。
在5个HCoV毒株中，至少可确定HCoV-E、HCoV-OC43以及SARS-CoV具有神经侵袭性，可在人脑中检测到病毒RNA。
人类呼吸道冠状病毒侵入中枢神经系统
根据Talbot和他的合作者对SARS-CoV以外的HCoVs和SARS-CoV的研究，感染人类的冠状病毒主要是呼吸道病原体，它们通常首先攻击呼吸道的上皮细胞。
影响病毒引起的病理生理过程的一个因素是组织或特定器官中对这种病毒敏感的细胞类型。病毒通过受体与靶细胞结合是感染的关键的早期步骤。HCoV-E的靶点为（APN），也称为CD13；SARS-CoV和HCoV-NL63的靶点是血管紧张素转换酶2（ACE2）；SARS-CoV也可以L-SIGN（CDL）作为靶点。然而，HCoV-HKU1和HCoV-OC43的细胞靶点仍有待鉴定。以N-乙酰-9-O-乙酰神经氨酸形式存在的唾液酸被确认为是HCoV-OC43感染过程中病毒S蛋白的配体和受体决定簇，并且现在已知该特殊形式的唾液酸在病毒感染人体内易感上皮细胞和神经细胞过程中起重要作用。主要组织相容性复合体（MHC）I类C分子（HLA-C）最近被鉴定为HCoV-HKU1促进易感细胞感染的附着因子。上述所有已知受体均在呼吸道和包括中枢神经系统在内的其他组织的不同细胞类型中表达。
HCoVs是公认的呼吸道病原体，然而，在呼吸道以外的组织，包括中枢神经系统，检测到传染性颗粒、抗原或RNA。作为神经侵袭性病毒，HCoV-E和-OC43以及SARS-CoV等病毒可能从外周通过两条不同的途径传播。第一种为血源性传播，指的是血液中存在某种病毒，该病毒可以在感染血脑屏障内皮细胞（BBB）之前保持一段时间的游离状态，也可以感染白细胞并使其成为病毒的储备库。这两种情况都发生在HIV感染中枢神经系统的过程中。事实上，感染HIV的白细胞通过血脑屏障是引起中枢系统感染的途径之一，而即使病毒复制率很低，构成血脑屏障的内皮细胞也可能被病毒直接感染。病毒向中枢神经系统传播的第二种形式是通过神经元传播，即病毒感染外周神经元，并利用这些神经细胞内的轴浆运输机制进入中枢神经系统。
已有报道证明人类白细胞系和单核细胞/巨噬细胞可被HCoV-E和HCoV-OC43感染。被HCoV-E感染的腹腔内巨噬细胞和表达人类的APN的小鼠树突状细胞表明HCoV可能使用这些细胞传播到其他组织，在那里他们可能与其他病例改变相关。SARS-Co也被证明能够感染人类单核/巨噬细胞并产生少量的传染性颗粒。此外，单核细胞来源的树突状细胞也容易受到SARS-CoV的低水平产毒性感染。
冠状病毒血源性感染神经系统的机制
体外培养的人类单核细胞系THP-1和人类原生单核细胞在被HCoV-E感染后激活均可产生TNF-α和MMP-9。因为活化的单核细胞进入组织时会变成巨噬细胞，这种活化表明被HCoV-E感染的单核细胞在体内会被激活，从而促进它们向其他组织的转移，特别是在免疫缺陷的个体中，而这一情况也可在小鼠巨细胞病毒（MCMV）中观察到。HCoV-E只能感染部分免疫缺陷的转基因小鼠，提示HCoV-E可以利用免疫抑制环境，在易感个体内传播到不同器官。在人类白细胞系中持续感染的建立也与单核/巨噬细胞作为HCoV-E向其他组织（包括神经侵袭性HCoV的中枢神经系统）的储存库和载体的可能性一致。同样的情况也可能发生在感染SARS-CoV的单核-巨噬细胞上，一项小鼠模型研究表明，鼻内感染后，病毒在进入大脑之前主要在肺部复制。此外，考虑到SARS-CoV能够调节树突状细胞的固有免疫功能，我们也可以推测这些细胞也可以作为这种病毒的最终宿主，使得病毒进入并持续存在于中枢神经系统中的。我们的研究结果表明，HCoV也能感染体外培养的人血脑屏障内皮细胞（未发表的数据）；而我们推测SARS-CoV在引发病毒血症后也能感染人血脑屏障内皮细胞，因为ACE-2和CDL都在人血脑屏障内皮细胞上表达。
冠状病毒通过嗅神经跨神经侵入中枢神经系统的机制：鼻腔滴入HCoV-OC43，3天后即可在嗅球检测到冠状病毒抗原，1周后可以在皮层和脑干检测到病毒抗原，之后海马和齿状回均可检测到病毒抗原，而小脑不受累及。
另一方面，经鼻感染后，HCoV-OC43和SARS-CoV均可感染小鼠肺部且具有神经侵袭性，因为HCoV-OC43和SARS-CoV均可在易感小鼠的中枢神经系统中检测到。因此，这两种冠状病毒可能通过血行传播或经由嗅神经的跨神经元途径进入中枢神经系统。此外，HCoV-OC43一旦进入大脑，就能在皮质和髓质传播，但小脑可不受感染。海马体是大脑中另一个易受HCoV-OC43感染的结构。
多发性硬化（MS）是另一种人类神经系统疾病，一种或多种感染性因素可能在本病中触发作用，而病毒最有可能是遗传易感性个体发病的罪魁祸首。有一种推测认为一些嗜神经性病毒可能参与了多发性硬化症的发病过程，但它们参与发病过程的机制可能是直接或间接的。然而，研究并没有分离出任何特定的病毒或建立任何病毒与MS的直接联系。从两名MS患者的中枢神经系统分离出冠状病毒的事实提示了该病毒可能与MS相关。其他报道包括鞘内抗体合成和超微结构观察。一份报告显示，在MS患者中，感冒与MS加重显著相关，并提示HCoV-e感染与MS显著相关；另一份探讨病毒感染和MS关联的报告评论，季节性的HCoV感染模式确实符合观察到的发生MS加重的情形。急性播散性脑脊髓炎（ADEM）是一种神经系统疾病，以髓鞘损伤引起的脑和脊髓炎症为特征，在非特异性上呼吸道感染后最常见。尽管种病因不明，但在一名患有ADEM的儿童的中枢神经系统中检测到HCoV-OC43。
尽管HCoV-NL63和HKU1从未在人类中枢神经系统中被检测到，但最近的一份报告表明，它们可能是严重精神障碍患者的共病风险因素。这篇报告的作者对他们得出的结论很谨慎，因为基于患者血清中对这些病毒特异性的IgG高滴度，他们知道HCoV与近期发生的精神病症状之间的联系是高度间接的。然而，评估HCoV-NL63和HKU1神经侵袭性程度的研究是有必要的。
SARS-CoV：与人类神经系统疾病的可能联系
年，香港一名32岁女性SARS患者的脑脊液中检测到病毒RNA，从而首次怀疑SARS-CoV具有神经侵袭性。第二年，SARS-CoV的神经侵袭性被证实。病毒从一名SARS患者的脑组织中被分离，而该患者表现出神经症状，神经病理学表现为神经细胞坏死及胶质细胞活化、胶质细胞分泌趋化因子CXCL9/Mig（由γ-干扰素诱导表达的单核因子）上调、以及T细胞和巨噬细胞的浸润。同年，另一份报告指出，在8名死于SARS的患者的大脑中也检测到SARS-CoV的RNA，其大量存在于下丘脑和皮层神经元的细胞质中。此外，在8个接受尸体解剖的大脑中有6个观察到水肿和分散的红色变性。因此，SARS-CoV具有神经侵袭性和嗜神经性，可能与神经系统疾病的发展有关。此外，利用表达人类血管紧张素转换酶2（ACE-2）这一SARS-CoV感染易感细胞时的细胞受体的转基因小鼠模型的研究结果强调了SARS-CoV在中枢神经系统感染中的作用。事实上，这些研究还表明SARS-CoV可以在鼻内感染通过嗅球侵入中枢神经系统，甚至在腹腔内感染后也可侵入中枢神经系统，并造成神经元损失。
人类冠状病毒的可能神经致病机制
病毒感染少突胶质细胞后，可能通过改变其正常功能或细胞溶解导致脱髓鞘疾病，如JCV的再激活可在PML的发生发展中诱导少突胶质细胞进行性溶解。髓磷脂成分的释放也可能为自身免疫攻击提供靶点。星形胶质细胞和小胶质细胞的感染或激活可能导致炎性介质的释放，从而损害少突胶质细胞。
几年前，HCoV-OC43被证明能有效感染体外培养的小鼠中枢神经系统细胞；人类胎儿神经胶质细胞也易受HCoV-OC43感染，但未检测到感染性病毒。多年来，我们的研究表明，人类中枢神经系统的代表性细胞系HCoV-E和HCoV-OC43的产毒性感染，包括病毒持续性感染都是易感的。体外培养的胎儿和成人的星形胶质细胞和成人的小胶质细胞对上述2种HCoV菌株均易感，这一结果和HCoV可感染成人少突胶质细胞和人类大脑内皮细胞的结论是一致的（未公开的数据）
此外，利用另一种小鼠模型，我们还发现HCoV-OC43可诱发急性空泡性脑炎和中枢神经系统持续性感染，并造成运动功能障碍，这表明如嗜神经性和神经侵袭性HCoVs一类的呼吸道病原体可能与易感个体的神经退行性疾病有关。小鼠冠状病毒MHV（HCoV-OC43在小鼠中的对应体）可在从发生免疫介导的急性脑炎幸存的小鼠的脑和脊髓引起以局灶性脱髓鞘为特征的白质慢性病理改变。HCoV-OC43似乎可在中枢神经系统稳定存在并参与类似MS的慢性脱髓鞘病变的发展。此外，我们已经证明MHV可以激活髓磷脂碱性蛋白反应性T细胞，并在MS患者中发现了HCoV-髓磷脂T细胞交叉反应性。此外，HCoV-OC43在持续感染人类神经细胞后可获得的突刺蛋白（S）相关的突变，能够在易感小鼠脊髓中诱发类似于在MS患者中观察到的慢性脱髓鞘性病变。这表明，持续感染神经细胞的过程中HCoV-OC43获得了突变，这些突变可能改变了病毒在中枢神经系统中传播的能力并和脊髓脱髓鞘相关，最终改变了易感宿主的神经病理学表现。
我们已经证明被HCoV-OC43感染的星形胶质细胞和小胶质细胞被激活并产生促炎介质。中枢神经系统的胶质细胞，尤其是小胶质细胞的激活现在被认为是包括MS和AD在内的神经系统疾病的一个标志。如HCoV等进入中枢神经系统的病毒被认为是造成释放促炎分子如细胞因子、趋化因子、一氧化氮（NO）和活性氧中间体，以及对浸润T细胞的局部抗原提呈等神经病理变化的主要可能因素之一。对病毒与小胶质细胞相互作用的研究可能是某些神经致病机制的关键。尽管在非常年幼的孩子身上发现艾滋病病毒感染神经元的证据，HIV并不能在成人的中枢神经系统内感染神经元，因此认为，艾滋病性痴呆中神经元的损伤可能是由被感染的巨噬细胞浸润并释放MMP等可溶性细胞介质或被感染胶质细胞释放的HIV蛋白质所致。我们的研究结果显示，HCoV-OC43在小鼠原代细胞培养和在体情况下均可诱导神经元凋亡，而这些凋亡的细胞可感染或未感染病毒。HIV病毒感时情形与之类似，可溶由神经胶质细胞释放的可溶性细胞介质可能与周围的神经元变性等神经病理学改变相关。如上所述，HCoV-E和HCoV-OC43有可能感染中枢神经系统的不同细胞。然而，我们证明神经元是HCoV-OC43易感小鼠中枢神经系统的主要靶细胞，在源于小鼠中枢神经系统的细胞原代细培养、经改良后试剂盒处理的源于人类NT2细胞系的分化后的神经元和星形胶质细胞共培养中也观察到了这一现象。
NT2细胞系也可被诱导分化为95%为神经细胞的NT2-N，它表达多种人类神经细胞具有标志物。尽管部分NT2-N细胞在HCoV-OC43感染后死亡，但大部分细胞仍能维持产毒感染至少25天。在分析NT2-N感染细胞的转录组调制的过程并用RT-PCR进行验证时发现，很明显与其他冠状病毒在不同的细胞类型中的行为类似，HCoV-OC43在NT2-N和LA-N-5细胞系中诱导与未折叠蛋白反应（UPR）相关的几个基因的表达调节。UPR与内质网应激的诱导有关，是一种作用于细胞内环境稳态的过程，但当刺激过强或持续时间过长时，内质网应激对细胞有害。此外，内质网应激和UPR受损与人类神经系统疾病有关。使用HCoV-OC43的两个不同变体，我们能够建立神经元细胞中UPR的强度和持续时间与病毒S蛋白之间的联系。事实上，与野生型HCoV-OC43病毒相比，在人类神经细胞持续感染过程中获得的S蛋白假定受体结合域两点点突变的变异株会导致更强的UPR，最终导致caspase-3的激活和神经元细胞的死亡。这是特别有趣的现象，因为之前的研究已经表明，在受感染小鼠的大脑和源于小鼠中枢神经系统混合原代培养的细胞中均可发现caspase-3的激活和明显的细胞凋亡。
对HCoV-OC43感染的NT2-N神经元细胞的转录组调制分析也表明，感染后可与多种代谢途径相关的不同基因家族表达水平可能出现上调或下调。例如，与UPR诱导相关的基因被归入“生物合成和降解”家族中。在HCoV-OC43感染的神经元细胞中，该家族中几个基因的表达调节与内质网应激和有效的UPR直接相关。因此，可以认为，评估感染细胞的完整转录组肯定有助于更完整地解读感染后神经元细胞反应。在这方面，我们实验室最近的研究结果清楚地表明，“凋亡/存活”和“神经信号传递/神经发生”两个基因家族在神经元对HCoV-OC43感染的反应中通过不同通路发挥重要作用。
冠状病毒主要通过兴奋性毒性作用引起神经元死亡
相邻神经元之间的神经信号传递是中枢神经系统的一个重要过程，其中谷氨酸是参与多种功能的主要兴奋性神经递质。在生理条件下，谷氨酸由神经元合成并在突触间隙释放。在中枢神经系统中存在两种介导突触传递的谷氨酸跨膜离子受体。第一个叫AMPA受体，第二个叫NMDA受体。下游AMPA受体的激活使钠离子进入突触后神经元，介导神经元膜的去极化。星形胶质细胞使用另一种类型的谷氨酸受体，称为谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）并通过该受体摄取谷氨酸，清除突触间隙中多余的细胞外谷氨酸。谷氨酸稳态的破坏可能导致神经元变性和最终由兴奋毒性导致细胞死亡的过程，这是由于质谷氨酸的过度刺激其特定的受体（AMPAR和NMDAR）造成的。有趣的是谷氨酸的兴奋毒性被证明在如WNV，Sindbis病毒，JEV，HIV和HSV等病毒感染中起作用。在艾滋病性痴呆期间，大脑神经元亚群的丢失也与神经胶质细胞激活、细胞因子释放和兴奋性毒性的传递等间接机制有关。我们最近在小鼠模型中发现，在HCoV-OC43感染期间，海马神经元的死因可被部分归咎于这种谷氨酸带来的兴奋毒性，因为在使用AMPA受体拮抗剂（GYKI-）治疗的小鼠中，海马神经元受到部分的保护作用并免于退化。因此，中枢神经系统的HCoV感染也可能涉及兴奋毒性，且可能是与此类感染相关的神经系统疾病的病因。从科学的角度来看可以发现这一过程还与多种人类神经系统疾病相关，如亨廷顿病，AD，PD，ALS以及MS。
关于其他可能感染人类的冠状病毒的潜在神经毒性的研究较少。然而，研究者已经收集了一些与SARS-CoV潜在神经毒性机制相关的有趣的数据。小鼠中枢神经系统被SARS-CoV感染后，嗅球和小脑几乎没有受累，但在大脑、丘脑和脑干的大量神经元中科检测到SARS-CoV。小鼠的死亡发生在免疫细胞显著浸润中枢神经系统之前，提示在脑炎尚未发生时神经元的快速感染是致死的原因。此外，研究还表明直到次年SARS-CoV才能够通过嗅球进入大脑，并且能够通过跨神经元途径迅速扩散到与嗅球相连的大脑区域。此外，感染SARS-CoV的小鼠可能由于大脑特定区域神经元感染的而死亡或遗留功能障碍，包括位于延髓的心血管-呼吸中枢。这一事实引起了人们的高度
