关键点
1将副作用引发的损害作为伤害指标，短期临床试验中的伤害所需数量（NNH）在8-20之间（损害风险差异为5-12%）。
2具体副作用的发生率具有显著差异，静坐不能、镇静、体重增加分别更常见于阿立哌唑、喹硫平缓释片、奥氮平。
3治疗的持续时间是长期治疗风险的重要决定性因素，建议持续药物治疗期间进行仔细的体重和相关代谢参数监测；SGA持续辅助治疗第一年内观察到了迟发性运动障碍案例。
4尽管SGA辅助治疗大有益处，但使用SGA辅助治疗的抑郁症患者多数对替换策略无响应，对于这些患者，要达到迅速的受益（比如住院状态、显著损害或恶化症状的严重程度）存在一些风险。
重度抑郁症（MDD）是全球性的公众健康问题，MDD会造成严重的负担和残疾，其中难治性抑郁症所占比例很大，安全有效的治疗策略是当务之急。由此出现了SGA辅助治疗，这是难治性抑郁症患者的首选之一。本文对SGA辅助治疗的利弊进行了分析。
难治性抑郁症的治疗策略：替换治疗和辅助治疗若使用最佳的抗抑郁药治疗方案仍达不到疗效，那么当前所使用药物的耐受性是决定下一步如何做的关键因素。如果耐受性非常差，这种情况很容易做决定：更换为不同类的药物。若目前的治疗具有较好的耐受性，且达到了一些改善，此时很多精神科医生会选择添加药物辅助治疗，而非更换药物。辅助治疗不仅认可了现有治疗的优势，也避免了交叉治疗带来的症状恶化。STAR*D评价了5种“添加策略”，包括3种非抗抑郁药（丁螺环酮、锂盐、甲状腺激素的T3形式），2种抗抑郁药（安非他酮、米氮平）。
替换治疗和辅助治疗哪种效果更好？这个问题很难回答。即使是大量的STAR*D研究也无法给出明确的答案。但研究发现，辅助治疗的患者具有最低水平的抑郁症状和最少的副作用。相较于替换药物，临床医生会优先考虑辅助治疗策略，而且，在有效性相当的情况下，辅助治疗更易于实施。
SGA：难治性抑郁症辅助治疗的新标准？先前的观念认为，使用抗精神病药治疗无精神症状的抑郁症患者不合适，这一观念在SGA被引入后不久就被打破。Shelton及其同事在早期的小型研究中，针对抗抑郁药单独使用无响应的患者，研究了氟西汀和奥氮平单独使用和联合使用对这部分患者的疗效，研究支持了合并用药。接下来的10多年，针对抗抑郁药无响应患者，使用SGAs辅助治疗成为应用最广泛的方法。
据Nelson和Papakostas综述，4种SGAs的安慰剂对照研究具有多重有利结果，其中3种（阿立哌唑、喹硫平、奥氮平）已被FDA批准用于抗抑郁药的辅助治疗，第4种（利培酮）尚未正式提交给FDA审查。最近，基于2项实证研究，第5种SGA（布雷帕唑）通过了FDA的批准。实际上，这4种药物都表现出了快速的（1-2周）临床益处。而且，辅助药物的有效剂量仅为治疗急性精神分裂症或躁狂剂量的1/4-1/2。
很多的SGA类药物表现出了抗抑郁的积极效果，包括利培酮、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑。最近的一项齐拉西酮的研究也得到了一致的结果，卡利拉嗪的一系列研究也接近尾声。
SGA辅助治疗的耐受性短期研究
不良事件导致的停药率
一项包含16项安慰剂对照试验的meta分析研究了SGA的辅助治疗，9.1%接受SGA辅助治疗的患者由于难以忍受副作用而停药，而安慰剂组的比例为2.3%，风险差异为6.8%。
最近，Zhou及其同事对MDD辅助治疗进行了系统回顾和网络meta分析，发现阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮由于难以忍受的副作用而导致的损害相当。关于效应值，他们计算的优势比为2.5（阿立哌唑、利培酮）、3.4（奥氮平）、3.9（喹硫平）。如果假设正在进行的抗抑郁药结合安慰剂治疗的损害率为2-3%，则SGA辅助治疗的风险差异范围为5-9%，该结果基本与Nelson和Papakostas使用不同统计方法所得到的结果一致。
Zhou及其同事的研究是非直接对比，结果可能存在偏差，但与其他广泛使用的策略相比（包括甲状腺激素、锂盐、中枢兴奋剂和安非他酮），这一结果的确表明SGA辅助治疗的耐受性有点差。然而，仅有的一项直接比较辅助治疗的大型研究表明，喹硫平缓释片(mg/d;n=)和锂盐(0.6-1.2mEq/L;n=)辅助治疗之间无显著差异。
静坐不能
静坐不能和坐立不安是阿立哌唑和布雷帕唑最常见的副作用；镇静是喹硫平最常见的副作用；食欲和体重增加是奥氮平最常见的副作用。如果NNH值也被计算在副作用发生率中，则耐受性的结果将会更加严峻。例如，喹硫平辅助治疗的第一周，将近一半的患者出现了一定程度的镇静或白天瞌睡（而安慰剂组该比例小于10%），则NNH估计为3。同样，阿立哌唑约33%的患者出现了静坐不能和坐立不安，而安慰剂组该值小于5%，NNH估计为4。由此可见，SGA辅助治疗的风险值很大程度上依赖于对副作用带来的伤害的定义。
体重增加
大多数的SGAs具有增加体重的风险，Spielmans等人的系统回顾和meta分析中，对奥氮平（其系统研究仅有5项，且是与氟西汀的合用研究）为期10周的对照研究，其导致的平均体重增加为4.2kg。3项阿立哌唑辅助治疗的随机对照试验中，平均体重增加较低（1.1kg），但这些试验的持续时间仅为6周。在喹硫平辅助治疗的3项对照研究中（该试验允许使用较多的抗抑郁药），8周的双盲治疗导致的平均体重增加为0.8kg。为期4-6周的利培酮辅助治疗双盲试验中，造成的体重增加为1.3kg。另外2项布雷帕唑（1-3mg/d）随机对照试验（不包含在上述meta分析中），在6周的双盲治疗中造成的体重增加为1.5kg。
SGAs辅助治疗引起的体重增加是非正态分布，1kg相对较低的平均体重增加实际上反映了患者体重增加达到了5-10%（比如7%）。
长期研究
SGA辅助治疗MDD的长期对照研究数量很少。至今为止，只有2项安慰剂对照研究，试验为横跨6个月的随访持续治疗：一项评估了利培酮联合西酞普兰治疗，另一项评估了奥氮平氟西汀合剂（固定剂量）治疗。
第一项试验研究了利培酮的辅助治疗（0.5-2.0mg/d），试验涉及名MDD患者，在为期6周的西酞普兰单药治疗（20-60mg/d）的前瞻性试验中，患者未达到治疗响应。例患者在4-6周的辅助治疗期间具有响应，并被纳入了随后的双盲安慰剂对照试验。这些患者持续治疗期间由于副作用造成的伤害比例为：利培酮4.1%、安慰剂2.5%。
双盲治疗期间的平均体重变化为：利培酮组1.3（3.8）kg、安慰剂组-0.5（2.9）kg。利培酮组8.3%的患者报告具有显著体重增加（定义为体重增加7%），并且体重增加的患者数量超过了非盲治疗期，而安慰剂组该值仅为2.6%。如果该差异用于计算持续治疗的NNH，那么在利培酮辅助治疗响应者中，每20例患者就会有1例受到体重增加的危害。
持续治疗期间，患者其它显著变化包括血浆催乳素水平和溢乳，利培酮组显著较高（2.5%vs0%）。在为期6周的双盲治疗中没有出现迟发性运动障碍。尽管长期利培酮辅助治疗的风险比较适中，但必须指出的是，该项研究中观察到的收益风险比并不理想，因为在6周的双盲治疗期间，药物和安慰剂在预防复发方面的差异并没有显著性。
第二项研究涉及例MDD患者，这些患者具有如下治疗史：在至少2种足疗程的抗抑郁药单药治疗中未响应。在为期6周的奥氮平氟西汀合剂（OFC）非盲治疗中，例患者表现出一定程度的响应，并进入了12周的稳定阶段。其中例患者符合响应标准，并被随机分配到了两组：OFC治疗组(n=)、氟西汀单药治疗组(n=)。在6个月的双盲持续治疗阶段，OFC组19例(8.6%)患者由于难以忍受副作用而终止了实验，氟西汀单药治疗组该值仅为10例（4.5%）(NNH=25)。
OFC预防治疗减少了50%的复发风险(32%to16%;NNT=7)，收益风险比是有利的。然而，在6个月的额外治疗期间，OFC组出现了显著的体重增加，11.8%的患者体重增加了7%，而氟西汀单药治疗组仅有2.3%的患者具有7%的体重增加(NNH=10)。综合各种因素分析发现，OFC持续治疗期间体重相关问题的NNH为5。研究提示，当使用奥氮平时，要严格监控体重和代谢参数。
风险最小化的建议风险最小化最好的办法是限制SGAs的处方，仅对那些具有相对严重症状或者急需达到临床疗效的患者使用。当临床受益大于风险，患者具有临床响应时，治疗时间应至少持续6周。治疗开始时，应记录体重以及空腹血糖和血脂水平。由于治疗的最佳时间尚不确定，在几个月内的治疗中逐渐减少辅助药物也是合理的。如果症状恶化，要继续SGA辅助治疗数月以上。如果治疗超过6周，要定期监测TD的神经病学症状。
体重方面，一个比较好的方法是设定一个“可接受的最大体重增加”限度，并在每次随访时进行体重监测；对于多数患者，2-5kg的体重增加被视为是最大值。如果每月体重增加超过2kg，就需要一些干预措施，减少饮食摄入量，增加热量消耗。
鉴于迟发性运动障碍的有害影响，在大多数情况下，非自主运动一旦出现就应该停止使用SGA。
结论SGAs辅助治疗是目前难治性抑郁症患者使用最广泛的治疗策略。从循证医学的角度来看，对足量足疗程的SSRIs、SNRIs或其它新一代抗抑郁药治疗无响应的患者，目前尚无更好的治疗策略；而针对阿立哌唑、布雷帕唑、奥氮平、利培酮、喹硫平的安慰剂对照研究中，至少有2项以上的试验具有抗抑郁积极结果。其疗效除了可重复性，还具有快速性：如果有效，药物会在2周之内产生有意义的缓解。
必须对SGAs的潜在益处与其成本和风险进行权衡。尽管利培酮、喹硫平、阿立哌唑的通用制剂已经可用，但它们的成本仍然高于其他替代药物（比如锂盐、甲状腺剂或抗抑郁药合剂）。治疗成本当然还包括监测代谢综合征或者治疗血脂异常、体重增加等不良事件。
尽管SGA辅助治疗被认为是治疗抗抑郁药无响应患者的黄金标准，但考虑到成本和风险，这种治疗策略应该更适合用于症状比较严重或者急需快速达到疗效的患者。
文献索引ThaseME.AdverseEffectsofSecond-GenerationAntipsychoticsasAdjunctstoAntidepressants:AretheRisksWorththeBenefits?[J].PsychiatricClinicsofNorthAmerica,.
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