精神病患者存在代谢紊乱二甲双胍之外的新

医脉通导读

问题：在氯氮平/奥氮平治疗的基础上联用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，能否改善精神病患者的体重及心血管代谢紊乱？

发现：本项研究共纳入了名使用氯氮平或奥氮平治疗的精神分裂症谱系障碍患者。结果显示，利拉鲁肽可显著改善受试者的糖耐量，该组有30名（63.8%）糖尿病前期患者的糖耐量恢复正常，而安慰剂组仅为16.0%，需治数=2。另外，相比于安慰剂，利拉鲁肽可带来5.3kg的体重下降。

意义：联用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可显著改善氯氮平及奥氮平相关的一些心血管代谢副作用，且总体耐受性良好。

既往证据显示，精神分裂症患者在研究随访期内的死亡率为一般人群的2-3倍，这一差异主要来自心血管疾病，而包括肥胖、代谢紊乱及2型糖尿病在其中扮演着重要的角色。奥氮平及氯氮平针对精神分裂症的疗效位居第一梯队，但同时也是导致体重增加最为显著的药物。先前已有研究探讨了联用其他药物（如二甲双胍）、行为干预或换药的效果，但总体疗效有限，且存在复发风险升高等种种问题。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素类激素，由肠黏膜L细胞分泌，可刺激胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌，进而降低血糖水平。年，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（1.8mg/d）获批治疗2型糖尿病；年，由于其抑制食欲及摄食的效应，高剂量利拉鲁肽（3mg/d）获批治疗肥胖。

针对GLP-1受体激动剂在使用抗精神病药群体中的应用，仍有待进一步开展研究。一项6月10日在线发表于《美国医学会杂志·精神病学》（JAMAPsychiatry，影响因子14.）的随机双盲安慰剂对照研究中，丹麦哥本哈根大学等机构的研究者探讨了以下课题：相比于联用安慰剂，在氯氮平或奥氮平治疗的基础上联用利拉鲁肽是否有助于改善患者的代谢状况。

研究方法

研究于丹麦的两个研究中心开展，共纳入了名精神分裂症谱系障碍患者（女性43人），平均[SD]年龄42.5[10.5]岁；均接受氯氮平或奥氮平治疗，治疗方案稳定，且同时处于超重/肥胖及糖尿病前期状态。这些受试者被随机分入利拉鲁肽及安慰剂组，并接受了为期16周、每天一次的皮下注射治疗；注射使用预填充注射笔进行，利拉鲁肽2周内加量至1.8mg/d。

研究主要终点为75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）所得到的糖耐量变化，次要终点包括体重及心血管代谢指标的改变。

研究结果

共有96名受试者完成了研究，其中利拉鲁肽组46人，安慰剂组50人。主要发现如下：

治疗16周OGTT后的血糖变化（LarsenJR,etal.）

浅灰：基线；深灰：利拉鲁肽；橙色：安慰剂

▲糖耐量：相比于安慰剂，利拉鲁肽可显著改善受试者的糖耐量（P0.）；利拉鲁肽组有30人（63.8%）糖耐量恢复正常，而安慰剂组仅有8人（16%，P0.），需治数（NNT）=2。

▲体重：相比于安慰剂，利拉鲁肽可带来5.3kg的体重下降（95%CI,?7.0~?3.7kg）。

▲其他代谢指标：相比于安慰剂，利拉鲁肽组腰围（?4.1cm）、收缩压（?4.9mmHg）、内脏脂肪（?.19g）及低密度脂蛋白（LDL，?15.4mg/dL）均出现了具有统计学意义的显著改善。

利拉鲁肽组最常见的不良反应为胃肠道反应；事实上，两组的发生率均较高，且在治疗初期最常见。利拉鲁肽组恶心的发生率显著高于安慰剂组（P=0.），但随治疗的进行而逐渐减轻。亚组分析显示，恶心对于代谢指标的改善无显著影响。

在精神状态恶化等严重不良事件方面，利拉鲁肽组的发生率低于安慰剂组。此外，两组在生活质量、日常功能、精神疾病严重度及酒精摄入等方面均无显著差异。

讨论

本项研究确认了利拉鲁肽对于使用抗精神病药者代谢指标的改善效应，且疗效较可观。既往研究中，二甲双胍也可具有类似效应，但经过2-4个月的二甲双胍治疗仅可带来约3kg的体重下降；联用其他药物（如托吡酯）、更换抗精神病药及行为干预的效应与二甲双胍相当或更低，且对代谢指标的改善效应并不一致。

研究者得到结论：针对精神分裂症谱系障碍患者，在氯氮平或奥氮平的基础上联用利拉鲁肽是一种安全有效的改善代谢指标的治疗手段，且对患者的精神状态无不良影响。