本项汇总了22项中英文随机对照研究的荟萃分析显示，当前证据不支持氯氮平联用托吡酯、拉莫三嗪及丙 镁增效治疗难治性精神分裂症。
相比之下，联用丙 盐可能是难治性精神分裂症相对安全有效的增效治疗手段。
对于真正的难治性精神分裂症患者而言，氯氮平单药治疗仅对其中30-60%有效。临床实践中，氯氮平联用其他药物的情况相当常见，包括托吡酯、拉莫三嗪、丙 盐等抗癫痫药（AEDs）。
鉴于既往相关文献综述及荟萃分析主要纳入的是英文数据库的研究，医院郑伟等开展了一项荟萃分析，旨在同时纳入中文及英文数据库中的相关文献，对氯氮平联合AEDs治疗难治性精神分裂症的疗效及安全性进行了评估。该研究于3月28日在线发表于JClinPsychiatry（影响因子5.）。
研究方法
本项分析所纳入的研究来自英文数据库（PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane图书馆数据库及Cochrane对照研究注册库）及中文数据库（中国期刊网[CJN]、万方、中国生物医学数据库[CBM]）及其引文，共纳入21篇文献、22项随机对照研究（RCTs，双盲研究11项），涉及托吡酯（5项，人）、拉莫三嗪（8项，人）、丙戊 （6项，人）及丙 镁（3项，人）四种AEDs。加权治疗时长为12.1周，受试者平均年龄36.2岁，男性占61%。
症状转归基于PANSS、BPRS等工具加以评估。研究者使用标准化均数差（SMD）、风险比（RR）、 需治数（NNH）评估了增效联合治疗的疗效及安全性，具体统计学方法详见研究全文。
研究结果
图1氯氮平联用四种AEDs针对总体症状的疗效
（ZhengW,etal.）
图2氯氮平联用四种AEDs的全因治疗中断率
（ZhengW,etal.）
▲总体症状：相比于氯氮平单药治疗，氯氮平联用托吡酯（P0.）、拉莫三嗪（P=0.05）、丙戊 （P=0.）更优，如图1；然而，分别去除2个离群值后，氯氮平联用丙戊 的疗效优势仍具有统计学意义，而联用拉莫三嗪则无。
▲阳性及一般症状：氯氮平联用托吡酯（P=0.04,P=0.02）及丙戊 （P=0.，P=0.）均显著优于氯氮平单药治疗。
▲阴性症状：氯氮平联用托吡酯显著优于氯氮平单药治疗（SMD=?0.70，P=0.）。
▲全因治疗中断率：除氯氮平联用托吡酯时显著高于氯氮平单药治疗（RR=1.99;95%CI,1.16-3.39;P=0.01;I2=0%;NNH=7）外，其他无阳性发现，如图2。
讨论
本项meta分析为目前为止针对氯氮平联用AEDs最为全面的meta分析。结果显示，相比于氯氮平单药治疗，联用托吡酯、拉莫三嗪及丙 盐均可显著改善总体症状严重度。在去除离群值后，联用丙戊 优势尚存，而拉莫三嗪优势消失。联用托吡酯和丙戊 可显著改善阳性及一般症状，联用托吡酯还可显著改善阴性症状。氯氮平联用AEDs耐受性总体良好，但联用托吡酯时的全因治疗中断率高于氯氮平单药， 需治数为7。
具体药物方面，相比于单用氯氮平：
▲联用托吡酯：针对总体、阳性、阴性及一般症状疗效更佳，但全因治疗中断率更高。
▲联用拉莫三嗪：针对总体症状的疗效优势仅局限于中国研究，而针对阳性、阴性及一般症状并不优于氯氮平单药治疗。
▲联用丙戊 ：针对总体、阳性、一般症状疗效更佳，而阴性症状不优于氯氮平单药治疗。
▲联用丙 镁：现有证据尚不能显示其针对总体症状的疗效。
作者在汇总各项结果后指出，当前证据不支持氯氮平联用托吡酯、拉莫三嗪及丙 镁增效治疗难治性精神分裂症。相比之下，氯氮平联用丙 盐可能是难治性精神分裂症相对安全有效的增效治疗手段。
《中国精神分裂症防治指南》（第二版）：氯氮平联合其他药物治疗难治性精神分裂症的策略
尽管氯氮平治疗难治性精神分裂症（TRS）有效，仍然有30%-50%的TRS患者对氯氮平治疗无反应或不能耐受氯氮平的不良反应，在氯氮平治疗基础上联合其他治疗的增效策略，是临床上常见的治疗选择，包括联合其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和促认知药物等。但是支持氯氮平联合增效策略对TRS的疗效证据非常弱， 的疗效仅获得中等效应值；而且研究方法也存在一些缺陷。一致的观点还是应当保证氯氮平的足量（-mg/d）和足疗程（至少8周）。
延伸阅读氯氮平都治不好，怎么办？
文献索引：ZhengW,etal.ClozapineAugmentationWithAntiepilepticDrugsforTreatment-ResistantSchizophrenia:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials.JClinPsychiatry.10.8/JCP.16r
医脉通编译，转载请注明出处。
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